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李自成最后失败的真正原因一直是个谜。百余年来，专家们也是见仁见智，但那些答案都不能解释一个问题：占领北京时，李自成的军队浩浩荡荡一百余万，为何进京四十天后部队竟然突然间失去了战斗力——遇清军一触即溃，兵败如山倒，而且从此一蹶不振?
是这支部队的军纪涣散吗?非也。李自成治军有方，义军的组织性很强。是这支庞大军队的物质力量跟不上吗?非也。李自成大军在北京通过肃贪追赃搞到了七千万两银子，相当于明朝的十年税收，至少可以在几年里实施“迎闯王不纳粮”而更深得民心，他有足够的财力可支撑他庞大的军队。
这就奇怪了，军费奇缺时李自成尚且能屡败屡战，组织起百万大军，财大气粗后为何反而失去战斗力?为何撤出北京后再未组织起一次像样的战斗?要知道不屈不挠是李自成的显著特点，以前的好几次战役他都全军覆没，一次只剩下十八人，一次只剩下五十多人，可李自成硬是凭着坚韧不拔的意志，东山再起，最后拥兵百万打进北京灭了大明。那么，进京后，是什么让李自成的元气丧尽?经学者最近考证：原来李自成并非败于满清，而是败于当时肆虐横行的鼠疫!
明朝末年流行鼠疫，李自成进京前后，北京周边地区流行鼠疫，有一些文献对此有记载。鼠疫是一种烈性传染病，致病原为鼠疫杆菌。主要传播于人——跳蚤——鼠之间。其特征是淋巴结肿大，死者肤色发黑。研究表明，鼠疫每次传到一个新地区时，由于当地人和鼠以及跳蚤都没有抵抗力，其死亡率高、传染性强。死亡率高于50%。有文献说，七世纪欧洲首次鼠疫流行死亡率超过70%。可见，鼠疫是一种极易流行、传染死亡率很高且很难控制的可怕疾病。
李自成军于农历三月进抵北京，有关文献记载崇祯十六年(1643年)秋鼠疫已出现在北京一带，只因冬天气温低，鼠疫传播速度变缓，三月春暖花开，桃红杏白，跳蚤、老鼠开始趋向活跃，大规模的鼠疫暴发。由于鼠疫的传染死亡率很高，崇祯的御林军短时间内失去战斗力毫不奇怪。李自成因此未遏大战就占领了北京。李自成大军进京后感染了鼠疫，自然战斗力也大减，当然打不过清兵——尽管其数量远低于自己。并且败兵继而成了鼠疫传染源——文献记载“贼过处皆大疫”。因此李自成虽然此时财雄天下，可以大规模招兵买马，但新兵入伍即染鼠疫失去战斗力，兵力再多也没用，始终无法抵挡满清的虎狼之师。鼠疫蔓延军营，且长时间无法摆脱，李自成的精神遭受毁灭性打击，因此痛失江山并一蹶不振，“无可奈何花落去”。
由于军人是集体生活，所以鼠疫流行对古代军人的打击是毁灭性的。欧洲十四世纪暴发鼠疫，死亡二千五百万人，其中有许多是军人。李自成的百万大军在十分肆虐的鼠疫面前，几乎是束手无策，只能坐以待毙。
那么，为什么清兵就没患鼠疫呢?欧洲人在研究十四世纪欧洲鼠疫时从留下的壁画及文字中发现，在鼠疫大流行中只有骑兵幸免于鼠疫。于是得出结论：鼠疫经跳蚤传播，跳蚤讨厌马味，所以骑兵不易被鼠疫传染!众所周知，八旗铁骑威震四方，清兵主要由骑兵组成，所以是不会传染上鼠疫的。尽管只有十几万军队，但未患鼠疫的清军战斗力自然在深受鼠疫困扰的李自成大军之上(虽然其数量远远大于清军)。
鼠疫是当时中国人不了解的新型烈性传染病，无人了解、无法救治。在这种自然条件下，李自成的失败不可避免。在汉满的军事博弈中，鼠疫帮了满清的大忙。李自成的百万大军就这样土崩瓦解于小小的鼠疫，估计这位雄才大略的起义领袖惨败致死时也留下了“天亡我也”的一声叹息。
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